Cell
（玉佩象征雜合細(xì)胞，同時(shí)具有大鼠和小鼠的基因組和生物學(xué)特性 圖像繪制：松迪科技）
近日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造出一種新型的干細(xì)胞——異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞，這是首例人工創(chuàng)建的、以穩(wěn)定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細(xì)胞，為研究進(jìn)化上不同物種間性狀差異的分子機(jī)制和X染色體失活提供了新型的有利工具。相關(guān)成果在國(guó)際知名期刊Cell發(fā)表。
物種間雜交個(gè)體在進(jìn)化生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和遺傳學(xué)中應(yīng)用廣泛，例如“雜交優(yōu)勢(shì)”的研究及其在農(nóng)業(yè)育種中的應(yīng)用。這是因?yàn)樗鼈兙哂歇?dú)特的雜合遺傳背景和性狀，是研究物種形成、基因調(diào)控進(jìn)化和X染色體失活的重要模型。然而由于物種間存在生殖隔離，哺乳動(dòng)物遠(yuǎn)親物種間的配子無法受精和發(fā)育，因此種間雜交只在近親物種間發(fā)生，如馬和驢雜交產(chǎn)生騾子。為了生物學(xué)研究的便利，人們創(chuàng)造出各類遠(yuǎn)親物種間的雜合細(xì)胞，如小鼠-大鼠、人-嚙齒類、人-牛等雜交細(xì)胞。但由于這些細(xì)胞都是體細(xì)胞融合產(chǎn)生，因而都是四倍體并且基因組不穩(wěn)定，往往出現(xiàn)大量的染色體丟失，而且?guī)缀鯖]有分化能力。那么，能否繞開生殖隔離的屏障，創(chuàng)造出哺乳動(dòng)物遠(yuǎn)親物種間的二倍體雜合細(xì)胞？
近年來，周琪實(shí)驗(yàn)室建立了一系列哺乳動(dòng)物的單倍體胚胎干細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)單倍體干細(xì)胞除了可以便利地應(yīng)用于遺傳篩選外，還具有一定的配子特性和發(fā)育能力，例如，孤雄單倍體干細(xì)胞可以替代精子、孤雌單倍體干細(xì)胞可以替代卵母細(xì)胞核，來產(chǎn)生可育的后代。
在上述研究基礎(chǔ)上，周琪團(tuán)隊(duì)通過細(xì)胞融合技術(shù)將小鼠孤雄（雌）和大鼠孤雌（雄）單倍體干細(xì)胞融合，從而繞開了小鼠和大鼠的精卵融合后無法發(fā)育的生殖隔離障礙，獲得了異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞。這類雜交細(xì)胞具有胚胎干細(xì)胞的三胚層分化能力，甚至能夠分化形成早期的生殖細(xì)胞，并且在培養(yǎng)和分化過程中保持異種二倍體基因組的穩(wěn)定性?；虮磉_(dá)分析發(fā)現(xiàn)，異種雜合二倍體細(xì)胞展現(xiàn)出“高親”、“低親”等獨(dú)特的基因表達(dá)模式以及獨(dú)特的生物學(xué)性狀，對(duì)二者結(jié)合進(jìn)行分析能夠有效地挖掘出物種間性狀差異的分子調(diào)控機(jī)制。同時(shí)雜合細(xì)胞的X染色體失活也不采用哺乳動(dòng)物常見的“隨機(jī)失活”模式，而是采用小鼠X染色體特異失活模式。利用這一特性，該研究系統(tǒng)鑒定了小鼠X染色體失活逃逸基因，揭示了X染色體失活和失活逃逸的新方式和新機(jī)制。
這項(xiàng)成果是首例人工創(chuàng)建的、以穩(wěn)定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細(xì)胞，它們包含大鼠和小鼠基因組各一套，并且異源基因組能以二倍體形式穩(wěn)定存在。異種雜合二倍體干細(xì)胞能夠分化形成各種類型的雜種體細(xì)胞以及早期生殖細(xì)胞，并展現(xiàn)出兼具兩個(gè)物種特點(diǎn)的獨(dú)特的基因表達(dá)模式和性狀，以及獨(dú)特的X染色體失活方式，從而為從天然存在生殖隔離的物種制備包含穩(wěn)定二倍體基因組的雜交干細(xì)胞提供了新方法。這些具有胚胎干細(xì)胞特性的異種二倍體雜合干細(xì)胞將為進(jìn)化生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和遺傳學(xué)等研究提供新的模型和工具，從而完成更多的生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)。
該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院“干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的經(jīng)費(fèi)支持。
建立制備異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞的新方法
延伸閱讀：
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Li W, Shuai L, Wan H, Dong M, Wang M, Sang L, Feng C, Luo GZ, Li T, Li X, Wang L, Zheng QY, Sheng C, Wu HJ, Liu Z, Liu L, Wang L, Wang XJ, Zhao XY, Zhou Q. (2012) Androgenetic haploid embryonic stem cells produce live transgenic mice. Nature 490(7420):407-411
發(fā)布時(shí)間： 2016-1-14關(guān)注次數(shù)：3893
